Aktuelle wissenschaftliche Studien zur Handrehabilitation
Einleitung
Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, die zu Schmerzen, Steifigkeit und Funktionseinschränkungen der Gelenke führt. Neben der medikamentösen Basistherapie rücken Lebensstilfaktoren zunehmend in den Fokus der interdisziplinären Behandlung. Ernährung spielt dabei eine Schlüsselrolle, da sie Einfluss auf Entzündungsprozesse, Stoffwechsel und Darmmikrobiom nehmen kann. Eine aktuelle doppelblinde Studie (MIKARA-Studie) untersuchte, ob eine Kombination aus Ballaststoffen und mittelkettigen Triglyzeriden (MCT) die Krankheitsaktivität bei Patientinnen und Patienten mit stabiler RA verbessern kann. Die Ergebnisse sind für Ergotherapeutinnen und Physiotherapeuten von Bedeutung, da sie auf funktionelle und alltagsrelevante Verbesserungen hinweisen.
Studienaufbau
Die MIKARA-Studie („MCT-Induced Ketosis and Fiber in Rheumatoid Arthritis“) wurde als randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Untersuchung mit 61 Teilnehmenden durchgeführt. Alle Patientinnen und Patienten befanden sich unter stabiler krankheitsmodifizierender Therapie (DMARDs) und wiesen eine moderate Krankheitsaktivität auf.
Ontervention: 30 g/Tag MCT-Fette über 8 Wochen, anschließend 8 Wochen zusätzlich 30 g/Tag Ballaststoffe.
Kontrolle: Langkettige Triglyzeride (LCT) ohne Ballaststoffzusatz.
Messzeitpunkte: Baseline, nach 8 Wochen, nach 16 Wochen.
Primärer Endpunkt: Veränderung des „Simplified Disease Activity Index“ (SDAI).
Sekundäre Endpunkte: Veränderungen der Lebensqualität, körperlichen Funktion, immunologischer Parameter und Mikrobiomstruktur.
Ergebnisse
Nach 16 Wochen zeigte die Interventionsgruppe eine signifikante Abnahme des SDAI im Vergleich zur Kontrollgruppe. Parallel verbesserten sich körperliche Funktionsscores (z. B. HAQ-DI, SF-36) sowie subjektive Parameter wie Fatigue und allgemeines Wohlbefinden.
Mikrobiologische Analysen belegten eine deutliche Verschiebung der Darmflora: Ballaststoffe förderten das Wachstum von Ruminiclostridium und Parabacteroides distasonis, die kurzkettige Fettsäuren (SCFA) wie Butyrat produzieren. Diese Metabolite wirken entzündungshemmend, stärken die Darmbarriere und beeinflussen Immunreaktionen systemisch positiv. Zudem stieg die Konzentration des Ketonkörpers β-Hydroxybutyrat (BHB), der ebenfalls antientzündliche Effekte entfaltet.
Immunologisch zeigte sich eine Zunahme regulatorischer T-Zellen und eine Reduktion proinflammatorischer Th17-Zellen. Marker für Knochenerosion (z. B. CTX-1) gingen zurück, ebenso wie Zonulin- und Calprotectinwerte, die auf eine stabilisierte Darmbarriere hindeuten. Insgesamt spricht das Ergebnis für eine systemische Entzündungsreduktion und funktionelle Verbesserung.
Bedeutung für Ergotherapie und Physiotherapie
Die Befunde legen nahe, dass eine ballaststoffreiche Ernährung als unterstützende Maßnahme zur medikamentösen Therapie beitragen kann.
Für Ergotherapeutinnen und Physiotherapeuten ergeben sich daraus mehrere praktische Implikationen:
Erhöhte Belastbarkeit: Patientinnen und Patienten mit reduzierter Entzündungsaktivität zeigen häufig geringere Schmerzen und Steifigkeit. Dadurch können Bewegungs- und Mobilisationseinheiten intensiver gestaltet werden.
Verbesserte Lebensqualität: Eine geringere Krankheitsaktivität wirkt sich positiv auf Motivation, Aktivitätsniveau und Selbstwirksamkeit aus – wichtige Faktoren für den Therapieerfolg in der Ergotherapie.
Ganzheitliche Ansätze: Ernährungsbezogene Informationen können im Rahmen der edukativen Arbeit (z. B. Selbstmanagementtrainings) vermittelt werden. Kooperation mit Ernährungsberatung und Rheumatologie ist dabei sinnvoll.
Prävention von Funktionsverlust: Eine bessere Stoffwechsellage und geringere Entzündung könnten langfristig Gelenk- und Gewebeschäden verlangsamen. Dies unterstützt präventive Maßnahmen in beiden Berufsgruppen.
Grenzen der Studie
Trotz der positiven Ergebnisse ist die Studiengröße mit 61 Personen begrenzt. Zudem wurde die Intervention über nur 16 Wochen durchgeführt, sodass Langzeiteffekte noch nicht abschließend beurteilbar sind. Da MCT-Fette und Ballaststoffe kombiniert wurden, ist der isolierte Effekt der einzelnen Komponenten schwer zu trennen. Die Ernährungsintervention ist eine Ergänzung, kein Ersatz der Basistherapie.
Fazit
Die Kombination aus Ballaststoffen und MCT-Fetten kann die Krankheitsaktivität bei stabiler RA messbar senken und die körperliche Funktion verbessern. Für Ergotherapeutinnen und Physiotherapeuten eröffnet sich damit ein neuer Ansatz, um über ernährungsbezogene Aufklärung und interdisziplinäre Zusammenarbeit die Therapieergebnisse zu unterstützen. Eine entzündungshemmende Ernährung kann Bewegung, Gelenkschutz und Alltagstraining sinnvoll ergänzen und so den funktionellen Alltagserfolg der Betroffenen verbessern.
3D-gedruckte bioabbaubare Implantate unterstützen Knochenheilung
Eine aktuelle Studie in Device zeigt, dass sich große Knochendefekte künftig direkt im Operationsgebiet mit einem tragbaren 3D-Drucker versorgen lassen. Das Implantat besteht aus Polycaprolacton und Hydroxylapatit, wird exakt in den Defekt gedruckt und baut sich während der Heilung langsam ab.
In Tierversuchen beschleunigte dieses Material die Bildung stabiler Knochen und integrierte sich besser als herkömmlicher Knochenzement. Für die Handchirurgie könnte dies bedeuten, dass komplexe Defekte präziser versorgt werden können, ohne dauerhaftes Fremdmaterial zu hinterlassen.
Für Ergotherapeuten und Physiotherapeuten eröffnet der Ansatz neue Chancen: stabile Implantate ermöglichen frühere Mobilisation, während der biologische Abbau den Rehabilitationsplan beeinflusst. Langzeitdaten und spezielle Rehaprotokolle fehlen noch, doch die Technik gilt als vielversprechend für funktionelle Wiederherstellung nach Handverletzungen oder -operationen.
Hintergrund
Kritische Knochendefekte (critical-sized bone defects) heilen oft schlecht mit Standardverfahren wie Knochenzement. ([Cell][1])
Biologisch abbaubare Implantate könnten Vorteile bringen, insbesondere wenn sie direkt vor Ort gedruckt werden. ([Cell][1])
Ziel der Studie
Entwicklung und Test eines mobilen 3D- / In-Situ-Druckgeräts, das ein bioabbaubares Implantat erzeugt. ([Cell][1])
Das Implantat besteht aus einem Verbundmaterial: Polycaprolacton (PCL) + Hydroxylapatit (HA). ([Cell][1])
Bewertung hinsichtlich struktureller Integrität, Knochenneubildung und Vergleich mit herkömmlichem nicht-abbaubarem Knochenzement. ([Cell][1])
Methoden
Einsatz eines tragbaren Druckers, der das PCL/HA-Komposit direkt in den Defekt druckt (in situ). ([Cell][1])
Tierexperimentelle Tests (vermutlich in vivo), zu denen strukturelle und histologische Untersuchungen gehörten. (Details zum Tiermodell: nicht exakt angegeben in Kurzfassung) ([Cell][1])
Ergebnisse
Das PCL/HA-Material hielt mechanisch und strukturell. ([Cell][1])
Es förderte dichte Knochenbildung und mehr kollagenes Bindegewebe als der Vergleich mit Knochenzement. ([Cell][1])
Verbesserte Integration in den Defektbereich; Knochenregeneration war qualitativ besser. ([Cell][1])
Schlussfolgerungen
In-situ gedruckte bioabbaubare Implantate aus PCL/HA sind vielversprechend für die Behandlung größerer Knochenverluste. ([Cell][1])
Der Ansatz könnte eine Alternative sein zu nicht-abbaubarem Knochenzement, v. a. wegen besserer biologischer Integration und Regeneration. ([Cell][1])
Mögliche Limitationen & offene Fragen
Langzeitverhalten des Materials im Körper (kommt auf Abbauverhalten, mechanische Haltbarkeit nach Abbau, Immunreaktionen)
Skalierbarkeit und Anwendung beim Menschen (Tiermodell klinische Übersetzung)
Kosten, Sterilisierung, Sicherheit vor Ort-Druck etc.
Verweis auf Originalstudie
Titel: In situ printing of biodegradable implant for healing critical-sized bone defects
Zeitschrift: Device, Cell Press
DOI / Artikelnummer: S2666-9986(25)00186-3
Berufliche Belastungen erhöhen das Risiko für operativ behandelte Karpaltunnelsyndrom um das 2- bis 2,5-Fache
Eine neue prospektive Studie aus Schweden zeigt deutlich:
Wer beruflich hohe Belastungen durch wiederholte Handgelenkbewegungen, starken Griff oder Hand-Arm-Vibration erfährt, hat ein deutlich erhöhtes Risiko für eine Karpaltunnelsyndrom-Operation.
Zielsetzung:
Die Studie untersucht prospektiv den Zusammenhang zwischen beruflichen biomechanischen Belastungen und dem Risiko, eine Operation bei Karpaltunnelsyndrom (CTS) zu benötigen, bei einer großen Kohorte schwedischer Bauarbeiter männlichen Geschlechts
Methodik
Studienpopulation: 203 866 männliche Bauarbeiter, erfasst im Zeitraum 1971–1993, mit Nachverfolgung bis 2019.
Erhebung der Exposition: Belastungen wie repetitives Handgelenksbeugen/ strecken, kräftiger sowie Pinch-Griff, Einsatz handgehaltener Werkzeuge und Hand-Arm-Vibration wurden über eine Job Exposure Matrix (JEM) anhand der jeweiligen Tätigkeitsstätte abgeschätzt.
Analyseverfahren: Multivariable negative-binomial Regressionen berücksichtigten Alter, Körpergröße, Gewicht, Rauchstatus und Beruf (Handwerksrichtung) zur Ermittlung der relativen Risiken (RR) für CTS Operationen
Ergebnisse
Anzahl der Fälle: 3 851 CTS Operationen wurden in der Kohorte identifiziert; Inzidenzrate: ca. 137,6 Fälle pro 100 000 Personenjahre
Relative Risiken (höchste Expositionskategorien):
Hohe Belastung der oberen Extremitäten: RR = 2,6 (95 %-KI: 2,2–3,0)
Repetitives Beugen und Strecken des Handgelenks: RR = 2,6 (95 %-KI: 2,2–3,0)
Vollständige Handgelenk Extension: RR = 2,3 (95 %-KI: 1,9–2,6)
Kraftgriff (Power Grip): RR = 2,5 (95 %-KI: 2,2–2,9)
Pinch-Griff: RR = 2,0 (95 %-KI: 1,7–2,4)
Handgehaltene Werkzeugnutzung: RR = 2,3 (95 %-KI: 2,0–2,7)
Hand Arm Vibration: RR = 2,3 (95 %-KI: 1,9–2,7)
Fazit
Die Studie zeigt, dass berufliche Belastungen – insbesondere repetitive Bewegungen, starke Griffkraft, Werkzeuggebrauch und Vibration – das Risiko für operativ behandelte CTS etwa verdoppeln bis verdreifachen. Als Konsequenz empfehlen die Autor:innen klare präventive Maßnahmen und die Berücksichtigung berufsbedingter Belastungen bei der Einschätzung von CTS-Fällen
(März 2016)
In einer kürzlich im Pain-Journal veröffentlichten Studie, wurde untersucht, ob man den Warm- und Cold-Typ beim CRPS-I-Syndrom tatsächlich unterscheiden kann. Die Symptomatik von 112 Patienten wurden mit einem dreimonatigem Follow-up untersucht.
Die Untersuchung ergab, dass sich der Warm-Typ häufig bei akutem CRPS zeigt (<6 Monate), während der Cold-Typ meist beim chronischen CRPS auftritt.
Die Entzündingszeichen sind im Warm-Typ am deutlichsten, allerdings nehmen sie während des ersten Jahres erheblich ab.
Complex regional pain syndrome (CRPS): evidence for warm and cold subtypes in a large prospective clinical sample.
Bruehl S, et al. Pain. 2016.
Bruehl S1, Maihöfner C, Stanton-Hicks M, Perez RS, Vatine JJ, Brunner F, Birklein F, Schlereth T, Mackey S, Mailis-Gagnon A, Livshitz A, Harden RN.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27023422
bei Carpaltunnelsyndrom
In einer randomisiert kontrollierten Studie wurde der Effekt zweier Therapieverfahren auf die 2-Punkte Diskrimination von Patienten mit Carpaltunnelsyndrom untersucht.
Die eine Gruppe erhielt Neurodynamische Mobilisation (manuelle Therapie und neurodynamische Techniken), die andere Gruppe bekam physikalische Therapie (Infrarotlaser und Ultraschall). Die Patienten wurden 2x pro Woche über 10 Wochen behandelt.
In beiden Gruppen verbesserte sich die 2-Punkte-Diskrimination in der symptomatischen Hand signifikant. Dabei waren beide Behandlungsformen gleich gut.
Effect of manual therapy and neurodynamic techniques vs ultrasound and laser on 2PD in patients with CTS: A randomized controlled trial
Tomasz Wolny, PhD, Edward Saulicz, PhD, Pawe Linek, PhDcorrespondenceemail, Andrzej My liwiec, PhD, Mariola Saulicz, PhD
http://www.jhandtherapy.org/article/S0894-1130(16)30030-8/abstract
UND VERRINGERT SCHWELLUNG NACH WEICHTEILTRAUMA
Türkische Forscher untersuchten den Effekt von Kinesio-Taping auf den Abstand zwischen Epidermis und Dermis, der Wirkung auf Schwellung, Schmerz und Entzündung nach Weichteiltrauma an Ratten. Das Tape wurde 30 min und 6 Stunden appliziert. Sie wiesen eine Vergrößerung des epidermal-dermalen Abstandes histologisch nach und stellten eine Verringerung des Ödems fest, woraus sie ableiten, dass es zu einer Schmerz- und Entzündungshemmung kommen könnte.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=effects+of+kinesiologic+taping+on+epidermal-dermal
DAUMENSATTELGELENKSARTHROSE FESTSTELLBAR
US-amerikanische Forscher veröffentlichten im Oktober eine Studie die ergab, dass eine verminderte Greifkraft (insbesondere im Schlüsselgriff) mit früher Daumensattelgelenksarthrose einhergeht. Dies ist messbar, noch bevor die Gelenksveränderungen radiologisch sichtbar werden. Somit ist die Schwäche, insbesondere im Schlüsselgriff, ein frühes Pathogenese-Zeichen der CMC-1-Arthrose.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26493987
DES MORBUS DUPUYTREN WAHRSCHEINLICH EINE ROLLE
Englische Wissenschaftler untersuchten mittels Biopsie die palmare Haut von Patienten mit Dupuytren ohne klinisch sichtbarer Hautbeteiligung mit der Haut von Dupuytren-Patienten, bei denen eine Hautbeteiligung sichtbar war. Eine Hautfibromatose konnte zu 50% auch in den Patienten mit klinisch nicht sichtbaren Hauteinbezug nachgewiesen werden, was einen Zusammenhang zwischen Haut und Auftreten, bzw. Fortschreiten der Erkrankung vermuten lässt. In der zweiten Gruppe lag die Zahl der Hautfibromatosen bei 70%.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26353945
Hamburger Dermatologen haben anhand dreier Studien mit 6000 Patienten herausgefunden, dass bei einer Nagelbeteiligung bei einer Psoriasis in 72,5% der Fälle eine Gelenkbeteiligung vorliegt. Da die Psoriasisarthritis häufig nicht erkannt wird, ist dies ein wichtiges Hinweiszeichen für einen frühen Behandlungsbeginn.
Hier geht s zum Artikel (Registrierung notwendig):
http://newstral.com/de/article/de/972178943/psoriasis-patienten-nagelbeteiligung-spricht-f%C3%BCr-arthritis
Forscher fanden heraus, dass die Symptome einer Luntatummalazie nicht mit dem pathophysiologischen Prozess, bzw. dem Fortschritt der Erkrankung zusammenhängen. Die Symptome sind somit kein Indikator für die Schwere der Erkrankung oder Prognose der Pathophysiologie. Außerdem kann eine Lunatumnekrose bestehen, ohne dass der Patient eine entsprechende Symptomatik zeigt.
Hier geht s zum Abstract:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26324836
Eine im "Official Journal of the American Association for Hand Surgery" veröffentlichte Studie (Sept 2015) kam zu dem Ergebnis, dass die mit den DASH-Index (und Quick Dash) erhobenen Werte höher waren, wenn die dominante Hand einbezogen war.
The influence of dominant limb involvement on DASH and QuickDASH.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=The%20influence%20of%20dominant%20limb%20involvement%20on%20DASH%20and%20QuickDASH
DURCH TECHNIKEN ZUM KORTIKALEN UMBAU
Eine retrospektive Studie kommt zu dem Ergebnis, dass früh eingesetzte Techniken zum kortikalen Umbau (wie imaginäres Training und taktile Stimulation) die Sensorik der Hand verbessern könnten. Die Probandengruppe bestand aus Patienten mit Nervenverletzungen im Handgelenksbereich. Sie war allerdings nicht besonders groß und gute Ergebnisse zeigten sich nur bei 3 von 7 (2-Pkt.-Diskr. </=7 in mind. einem Finger), bzw. 5 von 11 (Monofilamenttest "normal", nach 11 Monaten; 9 von 11 hatten Schutzsensibilität) Probanden. Weitere Studien sind hier nötig, um die Ergebnisse zu bestätigen.
Hier gehts zum Abstract:
http://www.jhandtherapy.org/article/S0894-1130%2815%2900074-5/abstract
GLEICHGEWICHTSTRAINING EFFEKTIVER ALS KRÄFTIGUNG
Eine im Juni veröffentlichte Studie verglich propriozeptives Training und Kräftigungsübungen der unteren Extremitäten bei Patienten mit juveniler ideopathischer Arthritis. Beide verbessern die muskuloskelettalen Symptome, jedoch ist das propriozeptive Gleichgewichtstraining effektiver - Gehen, Treppen steigen und das Gleichgewicht konnten stärker verbessert werden als beim Krafttraining.
Hier geht s zum Abstract: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Effect+of+strengthening+versus+balance-proprioceptive+exercises+on+lower+extremity+function+in
WIRKUNG AUF DAS DAUMENSATTELGELENK (August 2015)
17 gesunden Probanden wurde unter Röntgenkontrolle beurteilt, wie sich das CMC-1-Gelenk a) in Ruhe, b) unter Belastung und c) unter Belastung bei gleichzeitiger maximaler Interosseus dorsalis-1- Kontraktion bezüglich seiner radialen Subluxation verhält. Die Subluxationstedenz nahm unter Anspannung des Muskels deutlich ab.
Abstract: http://www.jhandtherapy.org/article/S0894-1130%2815%2900098-8/abstract
Spalthauttransplantat oder Vollhauttransplantat?
(Juni 2015)
Wissenschaftler der Faculty of Medicine University of Indonesia, Jakarta, Indonesien führten eine Metaanalyse zum Thema Vollhaut- und Spalthauttransplantate an Kinderhänden nach Verbrennungen durch. Drei Studien zum Bewegungsumfang (ROM) kamen zu dem Ergebnis, dass die mit Spalthaut versorgten Kinder ein schlechteres funktionelles Ergebnis aufwiesen als die Kinder, die ein Vollhauttransplantat erhalten hatten. Dennoch gab es keine einzige Studie, die tatsächlich einen Beweis dafür lieferte, dass die Verwendung eines Vollhauttransplantates zwingend zu einem besseren funktionellen Ergebnis führt.
Abstract: The use of split-thickness versus full-thickness skin graft to resurface volar aspect of...
Burns. 2015 Aug;41(5):890-906. doi: 10.1016/j.burns.2015.01.011. Epub 2015 Feb 24....
ncbi.nlm.nih.gov|Von Prasetyono TO , et al.
AUF DIE GREIFKRAFT (Juni 2015)
In einer Studie wurde der unmittelbare Effekt von Handgelenksextension auf die Greifkraft bei Patienten mit distaler Radiusfraktur untersucht. 28 Patienten wurden in 2 Gruppen aufgeteilt: Eine Gruppe führte 6 Minuten Extensionsübungen (30 Wiederholungen mit max. isometrischer Anspannung) durch, die Kontrollgruppe tat nichts. Im Ergebnis zeigte sich, dass die Greifkraft in der ersten Gruppe nach der Übung anstieg, der Schmerz (gemessen mittels VAS) jedoch nicht.
Die Untersucher schlussfolgern, dass diese Übung als Aufwärmung für Greifkraft-Übungen dienen kann und zur Messung der möglichen Greifkraft innerhalb der therapeutischen Untersuchung eingesetzt werden kann.
Abstract: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25316180
(Mai 2015)
Forscher untersuchten den Effekt des intermittierenden Dehnens auf denervierte Muskeln bei Ratten. Dafür wurden Muskelquerschnitt, Sarcomeranzahl und –länge und Bindegewebsdichte gemessen.
Sie beurteilten die Veränderungen in den folgenden 3 Gruppen:
- deneriverte Muskeln nach 7, bzw.15 Tagen
- denervierte Muskeln nach 7, bzw.15 Tagen, die gedehnt wurden
- und normale Muskeln.
Die Forscher kamen zum Ergebnis, dass durch Dehnung des Muskels keine Atrophie (infolge einer Denervation) vorgebeugt wird. Allerdings erhöht es Kollagenablagerungen und Fibrose nach 15 Tagen.
Originalstudie: Muscle Nerve. 2015 May 11. doi: 10.1002/mus.24702.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25960249
(Mai 2015)
Dieser Frage gingen Bain et al. in einer, gerade veröffentlichten, Studie nach. Die Probanden führten verschiedene Alltagstätigkeiten mit ihren Händen aus, währenddessen das dafür nötige Bewegungsausmaß der Finger mit einem computergesteuerten Goiniometer gemessen wurde.
Die Ergebnisse der Messung des funktionellen Bewegungsausmaßes sind:
MCP 19°-71° Flexion
PIP 23°-87° Flexion
DIP 10°-64° Flexion
Als "funktionell" wurde dabei das Bewegungsausmaß definiert, mit dem 90% der Tätigkeiten möglich waren.
Originalstudie: J Hand Surg Eur Vol. 2015 May;40(4):406-11
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24859993
(April 2015)
Die im "Journal for researches and clinicans of physiotherapy" veröffentlichte Studie kommt zu dem Ergebinis, dass sowohl TENS (an der nicht betroffenen Seite appliziert) als auch die Spiegeltherapie eine Linderung des Phantomschmerzes nach Amputation einer Extremität hervorrufen. Beide Therapieformen wirken dabei gleich gut.
Zur Erhebung wurden die Visuelle Analoge Schmerzskala (VAS) der Universal Pain Score (UPS) genutzt.
Originalstudie: J Hand Surg Eur Vol. 2015 May;40(4):406-11.:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24859993
(Januar 2015)
Eine im Januar veröffentlichte Studie zur Fehlerquote bei Diagnosestellungen von Medizinern ergab zu 17% treffsicherere Diagnosen, wenn diese im Team gestellt wurden, im Vergleich zur Diagnosestellung durch eine Einzelperson.
Originalstudie: JAMA. 2015 Jan 20;313(3):303-4.:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25603003